創(chuàng)新藥物靶點發(fā)現(xiàn)Innovative drug target discovery
背景介紹：
近年來，靶向蛋白降解（targeted protein degradation, TPD）作為一種創(chuàng)新的治療策略，通過藥物分子干預(yù)蛋白質(zhì)的表達來達成疾病治療的目標，其中PROTAC（proteolysis targeting chimeras）藥物尤為引人注目。
蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC）藥物是一種雙功能分子，可以與靶向蛋白結(jié)合，并招募泛素E3連接酶進行降解。因此，PROTAC和分子膠等新型小分子偶聯(lián)藥物能夠改變內(nèi)源性蛋白質(zhì)的豐度，這為蛋白質(zhì)靶點，尤其是難成藥蛋白質(zhì)提供了一種新的藥物開發(fā)策略。全面量化"正靶"和"脫靶"蛋白質(zhì)的豐度已成為 TPD 藥物研發(fā)的標準實驗之一。
技術(shù)平臺：
科絡(luò)思生物開發(fā)了多種定量化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)平臺，其創(chuàng)新的技術(shù)平臺能夠在單一細胞系中對超過5,000個蛋白質(zhì)進行精確的定性定量分析，為全面的靶點選擇性分析提供了強有力的支持。其中，基于TMT（Tandem Mass Tag）標記的多重定量蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)平臺，該技術(shù)首先對蛋白降解劑處理的細胞樣本進行全蛋白質(zhì)組提取，通過酶解和多重定量標記步驟處理后混合。為了提升蛋白質(zhì)組覆蓋深度，通常利用液相色譜對肽段樣品預(yù)分級，然后通過質(zhì)譜檢測分析樣本間的蛋白豐度差異，解析關(guān)鍵靶點信息和選擇性數(shù)據(jù)，為蛋白降解劑的開發(fā)和優(yōu)化提供評估與指導(dǎo)。此外，科絡(luò)思生物還開發(fā)了基于DIA（數(shù)據(jù)非依賴采集，Data independent acquisition）的技術(shù)平臺，在蛋白質(zhì)組鑒定深度上有進一步提升。
服務(wù)內(nèi)容：
實驗案例：
項目需求：針對理性設(shè)計的PROTAC分子，在細胞中確定其對靶點的降解效果，及潛在的脫靶蛋白。
數(shù)據(jù)展示：分別利用免疫印跡和質(zhì)譜方法對目標蛋白的豐度進行定量分析。
在一次實驗中對腫瘤細胞系中5900個蛋白進行定量分析，成功確定PROTAC1（圖2）和PROTAC2（圖3）的降解蛋白以及其他潛在的脫靶蛋白。
