北京時(shí)間10月5日，瑞典皇家科學(xué)院將2022年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予美國(guó)化學(xué)家凱羅琳·貝爾托西（Carolyn R. Bertozzi），丹麥化學(xué)家莫滕·梅爾達(dá)（Morten Meldal）和美國(guó)化學(xué)家卡爾·巴里·沙普利斯（K. Barry Sharpless），以表彰他們?cè)凇鞍l(fā)展點(diǎn)擊化學(xué)和生物正交化學(xué)”上做出的貢獻(xiàn)。

什么是點(diǎn)擊化學(xué)？

點(diǎn)擊化學(xué)是沙普利斯教授最先提出的一種合成理念。在這一合成方法被提出之前，合成工作主要是通過碳碳鍵的構(gòu)建來合成復(fù)雜的分子，這類反應(yīng)往往操作難度較高或產(chǎn)率較低，不易進(jìn)行廣泛的應(yīng)用。直到2001年，沙普利斯教授提出以碳雜原子鍵合成為基礎(chǔ)的新方法，通過小單元的憑借快速地實(shí)現(xiàn)各類分子的化學(xué)合成，并借助點(diǎn)擊反應(yīng)高效地獲得分子多樣性。這是一種簡(jiǎn)單且可靠的化學(xué)形式：只需點(diǎn)擊一下，分子就會(huì)被耦合在一起（就像搭扣一樣），從而避免不必要的副產(chǎn)物。

什么是生物正交化學(xué)？

在沙普利斯提出提出點(diǎn)擊化學(xué)的概念后不久，貝爾托西提出了“生物正交反應(yīng)”的概念，將點(diǎn)擊化學(xué)提升到了一個(gè)新的維度。所謂的正交就是互不干擾的意思，用在這里，表示一個(gè)化學(xué)反應(yīng)可以在生物背景下（如活細(xì)胞、活體動(dòng)物體內(nèi)）獨(dú)立進(jìn)行，不對(duì)周圍的生物體系產(chǎn)生影響，而生物體系中的各種各樣的物質(zhì)也不會(huì)對(duì)它產(chǎn)生干擾。這樣看來對(duì)于符合這一要求的化學(xué)反應(yīng)的條件是十分苛刻的。而疊氮和炔烴之間的CuAAC反應(yīng)便成為了生物正交反應(yīng)的理想候選。利用這一優(yōu)雅而高效的化學(xué)反應(yīng)，科學(xué)家們開始嘗試操縱生命體系中的生物分子。

科絡(luò)思生物的學(xué)術(shù)顧問陳鵬教授，將非天然氨基酸拓展技術(shù)與生物正交反應(yīng)開發(fā)相融合自主研發(fā)和建立了活細(xì)胞“化學(xué)工具箱”，在該領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了一系列原始創(chuàng)新；更是在國(guó)際上首次提出生物正交斷鍵反應(yīng)的概念，并以此發(fā)展了蛋白質(zhì)化學(xué)脫籠技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了蛋白質(zhì)的在體激活與調(diào)控，該工作處于國(guó)際領(lǐng)先水平。同為科絡(luò)思生物的學(xué)術(shù)顧問陳興老師，是本次諾獎(jiǎng)得主貝爾托西的學(xué)生，在北大建立自己的實(shí)驗(yàn)室之后，將研究重點(diǎn)集中于發(fā)展化學(xué)方法和工具，實(shí)現(xiàn)活體中糖基化的精確化學(xué)標(biāo)記、成像和功能解析。其中，腦部糖基化在相關(guān)生理和病理過程中的功能以及糖基化與糖代謝的內(nèi)在關(guān)聯(lián)是陳興教授的兩個(gè)重點(diǎn)研究方向，這些研究運(yùn)用交叉學(xué)科的知識(shí)和技術(shù)，解決與人類疾病相關(guān)的重要科學(xué)問題。

李劼教授作為諾獎(jiǎng)得主沙普利斯的學(xué)生，突出“化學(xué)工具+腫瘤免疫”的研究特色，在化學(xué)免疫學(xué)前沿方向進(jìn)行探索，充分發(fā)揮點(diǎn)擊化學(xué)、糖化學(xué)和定向進(jìn)化等化學(xué)工具在研究基礎(chǔ)免疫問題和開發(fā)新的免疫療法等方向的優(yōu)勢(shì)，主要研究新型adc藥物，新型car-t細(xì)胞和尋找腫瘤新生抗原對(duì)應(yīng)的tcr。

那么生物正交反應(yīng)在科絡(luò)思生物的另一位學(xué)術(shù)顧問——王初教授手中，同樣大放異彩，王初教授致力于大規(guī)模發(fā)掘蛋白質(zhì)組中被內(nèi)源生物小分子或外源化學(xué)藥物分子特異修飾的功能位點(diǎn)和靶點(diǎn)，并深入研究這些修飾對(duì)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)、功能以及其所在的細(xì)胞內(nèi)新陳代謝和信號(hào)傳導(dǎo)通路的影響，這些研究將有力地推動(dòng)在后基因組時(shí)代人們對(duì)大量未知蛋白功能注釋的進(jìn)程，揭示其在各種新陳代謝通路中的關(guān)鍵作用，以及從分子水平上解釋多種病理環(huán)境的形成和誘因，為相關(guān)的藥物和治療手段的研發(fā)提供理論基礎(chǔ)。

諾獎(jiǎng)概念在科絡(luò)思生物的實(shí)驗(yàn)中扮演怎樣的角色？

在科絡(luò)思生物藥物作用靶點(diǎn)的化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)分析中，我們將可與靶蛋白相互作用的小分子改造成相應(yīng)的化學(xué)探針。例如，對(duì)于非共價(jià)藥物分子改造的化學(xué)探針，在保持相似活性的同時(shí)，增加了光交聯(lián)基團(tuán)與參與點(diǎn)擊反應(yīng)的生物正交基團(tuán)。在原生物學(xué)環(huán)境與相應(yīng)靶點(diǎn)作用后利用光交聯(lián)策略將探針的非共價(jià)作用轉(zhuǎn)化為共價(jià)作用，從蛋白質(zhì)組中直接捕獲活性分子的作用靶點(diǎn)。之后便可利用上文提到的點(diǎn)擊化學(xué)。點(diǎn)擊化學(xué)在其中就像樂高積木一樣，根據(jù)實(shí)驗(yàn)需要在探針上進(jìn)一步偶聯(lián)生物素或者熒光素，為揭示活性小分子的作用機(jī)制提供更詳細(xì)的信息。

活性分子衍生探針用于化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)分析示意圖

點(diǎn)擊化學(xué)的概念對(duì)化學(xué)合成領(lǐng)域有很大的貢獻(xiàn)，在藥物開發(fā)和生物醫(yī)用材料等的諸多領(lǐng)域中，它已經(jīng)成為最為有用和吸引人的合成理念之一。科絡(luò)思生物依托點(diǎn)擊化學(xué)這一強(qiáng)大的實(shí)驗(yàn)方法，目前主要業(yè)務(wù)覆蓋蛋白質(zhì)化學(xué)標(biāo)記技術(shù)服務(wù)和相關(guān)化學(xué)探針研發(fā)與生產(chǎn)，未來會(huì)在靶點(diǎn)的鑒定與發(fā)掘和藥物先導(dǎo)化合物的篩選上滿足更多高校與企業(yè)客戶的需求。